Acta Sanitaria ha entrevistado al doctor Javier Aguilar del Rey, quien es el coordinador del Grupo HD, para ahondar en el conocimiento de la vitamina D.
Acta Sanitaria (AS).- ¿Por qué se le denomina vitamina D cuando se trata, en realidad, de una hormona y su nombre correcto debería ser 'sistema endocrino de la vitamina D' (SEDV)?
Javier Aguilar del Rey (JADR).- Por cuestiones históricas relacionadas con su descubrimiento, se le sigue denominando vitamina D, aunque en los últimos años se está empleando cada vez más el término hormona D o sistema endocrino de la vitamina D. La vitamina D es una hormona esteroidea, más bien es un secosteroide, es decir, un compuesto derivado de los esteroides en el que se produce una ruptura de uno de los anillos de átomos de carbono que forman su estructura.
AS.- ¿Cuáles son las principales evidencias que se han demostrado sobre el papel de esta hormona?
JADR.- Las funciones principales de la hormona D son la absorción intestinal de calcio y fósforo y la mineralización ósea. Precisamente sobre estas funciones es donde existe una mayor evidencia de sus beneficios. Clásicamente, la deficiencia severa y mantenida de la vitamina D era reconocida por su efecto negativo sobre la mineralización ósea que se manifestaba clínicamente por raquitismo en los niños y osteomalacia y osteoporosis en los adultos, con el consiguiente riesgo de fractura. Hace ya casi dos décadas, un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostró que los beneficios de la vitamina D sobre la reducción del riesgo de fracturas eran dosis dependiente, encontrándose beneficios a partir de 700-800 UI.
Una revisión sistemática y metaanálisis de ECA encontraron una reducción significativa del riesgo de caídas con los suplementos de vitamina D y el efecto fue más importante en los que presentaban deficiencia al inicio del estudio y en aquellos ensayos en los que la vitamina D se asoció con suplementos de calcio.
AS.- Son tradicionalmente conocidos los efectos óseos de la suplementación con vitamina D, pero ¿cuáles son los efectos extraóseos del SEVD evidenciados clínicamente?
JADR.- Numerosos estudios observacionales y algunos ECA han demostrado cómo los pacientes con niveles bajos de vitamina D tienen más probabilidad de padecer algunas enfermedades y de ser más graves, como la diabetes, enfermedades neurológicas y psiquiátricas, enfermedades cardiovasculares, procesos infecciosos, enfermedades autoinmunes, algunos cánceres... Algunos de estos estudios han demostrado una mejora con la suplementación de vitamina D.
"Los pacientes con niveles bajos de vitamina D tienen más probabilidad de padecer algunas enfermedades"
En un ECA realizado en pacientes con lupus eritematoso sistémico, la suplementación con vitamina D mejoró la actividad de la enfermedad medida por el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Measure (SLEDAI) y el European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). En un ECA realizado en pacientes con enfermedad de Parkinson, los que se suplementaron con vitamina D tuvieron un deterioro significativamente menor comparado con los que tomaron placebo. Un metaanálisis de ECA recientemente publicado ha demostrado que la suplementación con vitamina D mejoró de forma significativa la actividad de la artritis reumatoide medida por Disease Activity Score (DAS28), aunque con una alta heterogeneidad.
AS.- ¿Qué controversias existen en relación con los estudios que se han realizado sobre los efectos extraóseos de la suplementación con vitamina D?
JADR.- Las controversias con los suplementos de vitamina D se producen por los datos discordantes entre los estudios observacionales y los ECA de intervención. Diversos estudios observacionales han comprobado una menor incidencia o una mejoría en algunas enfermedades con la suplementación de vitamina D, pero los ECA de intervención no han refrendado esos resultados.
Esta controversia no es fácil que desaparezca porque es frecuente que los ensayos que se incluyen en los metaanálisis no tengan como objetivo primario lo que se pretende demostrar, suele existir una gran heterogeneidad en la edad de los participantes, la duración del estudio, el metabolito utilizado, las pautas posológicas, unos asocian calcio y otros no o en algunos ensayos las mediciones de 25OHD no estaban estandarizadas.
AS.- ¿Qué papel desempeña su administración en el cuerpo humano? ¿Qué beneficios aporta al sistema endocrino?
JADR.- La vitamina D tiene múltiples funciones que no solo se limitan al metabolismo fosfocálcico y a la mineralización ósea, sino que, también, interviene en numerosos procesos fisiológicos, especialmente relacionados con el sistema inmune. Como decíamos, la función principal de la vitamina D es la absorción intestinal del calcio y fósforo y en el hueso estimula la diferenciación de los osteoblastos y la producción de proteínas como la osteocalcina y osteopontina. También, actúa sobre los osteoclastos modulando el remodelado óseo. Todas estas acciones, que se denominan óseas, determinan un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y una reducción en el riesgo de fracturas.
Por otro lado, la vitamina D regula más de 200 genes implicados en funciones tan importantes como la diferenciación celular, la inhibición de la proliferación celular y la angiogénesis, la inhibición del sistema renina-angiotensina, la estimulación de la síntesis de insulina por las células beta pancreáticas, la modulación del sistema inmune, etcétera.
AS.- Un nivel inadecuado de 25(OH)D en mujeres y hombres, ¿puede implicar efectos en la fertilidad?
JADR.- Niveles bajos de vitamina D se han asociado a problemas de fertilidad tanto en mujeres como en hombres. En el tejido ovárico humano, la hormona D estimula la producción de progesterona, estradiol y estrona. Diferentes estudios observacionales han informado de que las concentraciones séricas de 25OHD están asociadas positivamente con marcadores de reserva ovárica como la hormona antimülleriana (AMH) y con los resultados de la fertilización in vitro. El síndrome de ovario poliquístico (SOP) y la endometriosis, que están asociados con problemas de fertilidad, también se han asociado con la deficiencia de vitamina D. En el hombre, a la vitamina D se la ha relacionado con la calidad del semen y los niveles de hormonas sexuales.
"Niveles bajos de vitamina D se han asociado a problemas de fertilidad"
Los VDR se encuentran tanto en las células Leydig como en los espermatozoides, por lo que pueden regular la formación y función de estas células. Estudios en humanos han confirmado que los niveles séricos de vitamina D se correlacionan positivamente con la motilidad de los espermatozoides y los hombres con deficiencia tienen una menor proporción de espermatozoides móviles. En un artículo publicado recientemente, realizado en jóvenes infértiles, la suplementación con vitamina D mejoró la concentración, movilidad y morfología de los espermatozoides y un 26 por ciento alcanzaron parámetros espermáticos normales.
AS.- Como factor de trascripción para activar la expresión de ciertos genes e inhibir otros, ¿podría establecerse una relación entre esta hormona y la prevención de algunos tipos de cáncer? ¿Cómo actuaría la administración de esta hormona en esos tipos de tumores?
JADR.- La inhibición de la proliferación celular, la inducción de la apoptosis y la inhibición de la angiogénesis son los principales mecanismos por los que la vitamina D ejerce su función protectora frente al cáncer. También, ejerce un efecto protector frente a las metástasis a través de la regulación positiva de la E-cadherina, glicoproteína transmembrana que mantiene adheridas a las células entre sí.
Muchos estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre niveles bajos de vitamina D y un aumento del riesgo de cáncer colorrectal, de mama y de próstata.
La vitamina D podría actuar en estos cánceres reduciendo su incidencia y gravedad a través de diferentes mecanismos, entre los que se encuentran la inducción de la expresión de E-cadherina, la inhibición de la vía Wnt/β-catenina (iniciadora y fundamental en la carcinogénesis y, también, en la inducción de metástasis) y el aumento de la expresión de Dickkopf (DKK)-1, que es un inhibidor de esta vía. También se ha observado que la vitamina D regula al alza algunos genes (CLMN y EFTUD1) que aumentan la supervivencia de los pacientes.
AS.- ¿El calcifediol puede aportar beneficios en relación con la Covid-19? ¿En qué casos es más positivo administrar esta hormona y cómo actúa?
JADR.- El calcifediol ha demostrado reducir la gravedad de la enfermedad por Covid-19. En el Hospital Reina Sofía de Córdoba se realizó un estudio piloto donde los pacientes a los que se les suplementó con calcifediol tuvieron una evolución menos grave, reduciendo de forma muy importante el ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) y no falleciendo ninguno de ellos. Posteriormente, otro estudio realizado en el Hospital del Mar de Barcelona, con muchos más pacientes, volvió a confirmar que el tratamiento con calcifediol redujo significativamente el ingreso en UCI y la mortalidad.
Debido a que calcifediol es más potente, no requiere hidroxilación hepática y tiene una absorción mayor y más rápida que colecalciferol, podría ser el metabolito de elección en la Covid-19, ya que, en estas situaciones, es necesario un metabolito que eleve los niveles séricos de calcidiol de una forma más importante y rápida.
Básicamente, la vitamina D actúa en la infección por Covid-19 regulando el sistema renina-angiotensina, manteniendo la integridad de la barrera epitelial, estimulando la reparación epitelial bronco-alveolar y potenciando los efectos antimicrobianos en las células inmunes innatas mediante la producción de péptidos antimicrobianos. También, modula a la inmunidad adquirida, reduciendo la actividad inflamatoria y, por tanto, disminuyendo la tormenta de citoquinas y quimiocinas. Actualmente, en la web clinicaltrials.gov hay un estudio con calcifediol en fase de reclutamiento y dos estudios pendientes de publicar sus resultados.
AS.- ¿Cómo responde el calcifediol en el sistema inmune?
JADR.- La vitamina D juega un papel fundamental en la modulación del sistema inmune, tanto innato como adquirido. En el sistema inmune innato, potencia los efectos antimicrobianos, mejorando la capacidad fagocítica de los macrófagos, neutrófilos y células dendríticas, aumentando las especies reactivas de oxígeno y produciendo péptidos antimicrobianos, como la catelicidina y defensina β2. También, estimula la maduración de las células natural Killer, aumentando su capacidad citotóxica frente a las células infectadas y tumorales, modulando la respuesta inmunitaria mediante la disminución de la expresión de IFN-γ y aumento de la IL-10.
En la inmunidad adquirida, modula a las células dendríticas, reduciendo su maduración y limitando su actividad presentadora de antígenos, disminuyendo tanto el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II como las moléculas coestimuladoras. En estas células, la vitamina D también aumenta la producción de IL-10 y disminuye las citoquinas proinflamatorias a través de la inhibición del factor nuclear kappa B (NF-kB), que es uno de los factores de transcripción más importante que regula la respuesta inflamatoria en las células inmunes.
"Juega un papel fundamental en la modulación del sistema inmune"
Todos estos cambios dan como resultado una inducción o aumento de los linfocitos Th2 y linfocitos T reguladores (Treg), aumentando las citoquinas antiinflamatorias y una regulación a la baja de los linfocitos proinflamatorios Th1, Th17 y Th9 y de sus citoquinas proinflamatorias, en definitiva, promueve un estado más tolerogénico. Igualmente, regula la actividad de los linfocitos B cuando se encuentra en un estado hiperactivo, induciendo la apoptosis de los linfocitos B activados.
AS.- Dadas las evidencias clínicamente demostradas hasta el momento, ¿cuáles son las principales recomendaciones en cuanto a la suplementación en personas con niveles deficitarios de 25(OH)D?
JADR.- La mayoría de expertos y sociedades científicas recomiendan tratar a los pacientes con niveles bajos de vitamina D y mantener los niveles séricos >30 ng /mL. Se puede utilizar tanto colecalciferol como calcifediol, sin embargo, calcifediol, al no necesitar hidroxilación hepática y tener una absorción mayor y más rápida, sería el metabolito de elección en las hepatopatías crónicas y síndrome de malabsorción. También, la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM) lo recomienda en situaciones de deficiencia severa por su rapidez de acción. En práctica clínica, solemos usar dosificaciones semanales, quincenales o mensuales, por su comodidad y mayor adherencia.
En las recomendaciones de la SEIOMM, publicadas a final de 2021, se aconseja, en población con osteoporosis y otras poblaciones en riesgo de déficit de vitamina D, calcifediol 266 µg semanales (16.000 UI según ficha técnica), durante cinco semanas seguidas de 266 µg cada entre tres y cuatro semanas como mantenimiento y en el caso de utilizar colecalciferol, serían 50.000 UI durante entre seis y ocho semanas seguidas de 50.000 UI al mes como mantenimiento. Estas dosis están recomendadas cuando los niveles séricos se encuentren por debajo de 10 ng/mL (deficiencia severa). Cuando los niveles se encuentren entre 10-30 ng/mL, las dosis serían algo menores, similares a la dosis de mantenimiento.