Avances en el manejo de neurofibromas plexiformes en la NF1

Cerca de 3 millones de personas en España tienen una enfermedad rara.¹ Entre ellas se encuentra la neurofibromatosis tipo 1, una patología genética que padecen entre 1 de cada 3.000 personas.^2,3 Durante la sesión "Avances en el manejo de los neurofibromas plexiformes en la NF1" organizada en el marco del Congreso de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP), se han presentado las últimas actualizaciones en el abordaje de los neurofibromas plexiformes de los pacientes con NF1. "Este encuentro destaca por ofrecer avances en una enfermedad minoritaria que, dentro de las enfermedades genéticas minoritarias, es una de las más frecuentes a nivel global. Hay miles y miles de personas con esta enfermedad y tenemos muchos centros especializados en España para atender a estos pacientes. El problema es que es una enfermedad desconocida con una compleja sintomatología", indica el Dr. Héctor Salvador, de la Unidad de Enfermedades Neurocutáneas y Predisposición a cáncer del Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona y ponente del encuentro.

La sintomatología de los pacientes con NF1 es heterogénea, pudiendo presentar desde manifestaciones cutáneas, oftalmológicas y óseas, hasta una alta predisposición a desarrollar tumores en el sistema nervioso central y periférico, entre los cuales se encuentran los neurofibromas plexiformes.^4,8 En concreto, "alrededor de un 30-50% de personas afectadas de NF1 desarrollarán neurofibromas plexiformes  a lo largo de su vida. Afortunadamente, muchos de ellos no presentarán complicaciones asociadas a su neurofibroma y, por tanto, no necesitarán ningún tratamiento específico. 

Según detalló el Dr. Salvador, el neurofibroma plexiforme es un tumor benigno que por sí solo, no desarrolla metástasis. "Ahora bien, puede producir complicaciones muy graves, como compresión medular o de la vía aérea. Es cierto que del 8 al 13% de esos tumores se pueden malignizar⁹ y esto supone un pronóstico más comprometedor. Aun así, el neurofibroma plexiforme es un tumor benigno que se ha demostrado que genera una serie de síntomas que afectan a la calidad de vida de los pacientes. En particular, se han publicado en el último año un par de estudios en pacientes pediátricos con NF1 donde observan que entre un 50-70% de los pacientes diagnosticados de un neurofibroma plexiforme tenían síntomas asociados al mismo. Los síntomas más frecuentes son dolor, desfiguración estética y limitación funcional".^10-12

El abordaje de los neurofibromas plexiformes sintomáticos es la cirugía. Sin embargo, hasta el 80% de los pacientes con NF1 presentan neurofibromas plexiformes que son inoperables.¹³ "Muchos de estos tumores son infiltrantes o están ubicados en zonas de muy alto riesgo quirúrgico lo que implica que una gran mayoría de ellos no podrían ser operados. Hasta ahora, para este gran volumen de pacientes con neurofibromas sintomáticos no operables no teníamos ninguna opción farmacológica, excepto el manejo sintomático". No obstante, esta vía tampoco logra mitigar la carga de la enfermedad y, tal y como el doctor afirma, los síntomas que provocan los neurofibromas plexiformes "no suelen mejorar con tratamiento sintomático, como, por ejemplo, con el uso de analgésicos u opiáceos en el caso del dolor o la cirugía plástica para la deformidad, por lo que se precisa un tratamiento específico directamente dirigido a la causa, al tumor".

Un antes y un después en el abordaje de los NPs: terapias dirigidas, diagnóstico precoz y atención especializada

La ponencia "Avances en el manejo de los neurofibromas plexiformes en NF1" del Congreso de la SEHOP trajo consigo la introducción de una nueva terapia dirigida al tratamiento de neurofibromas plexiformes  sintomáticos e inoperables en niños. En la NF1, la pérdida de función de la neurofibromina – generada por una alteración en el gen NF1 - lleva a un desajuste en la actividad de la vía RAS-RAF-MEK-ERK que aumentará la actividad de la proteína RAS. El incremento de la actividad de RAS dentro de la vía implicará el crecimiento desmedido de células, lo que puede producir la aparición de tumores, como los neurofibromas plexiformes.^11,14-16 Por ello, selumetinib, una terapia que actúa inhibiendo la proteína MEK dentro de la vía RAS-MEK, resulta una opción terapéutica para frenar la actividad de RAS generadora del aumento de la división celular y responsable de la aparición de los neurofibromas plexiformes. 

Selumetinib es capaz de estabilizar y reducir el tamaño del tumor, lo que supone un importante paso adelante para los pacientes que sufren las consecuencias de los NPs inoperables en su calidad de vida.^17,18 Hasta tal punto que, como el Dr. Salvador señala, "disponer de una herramienta terapéutica que se ha demostrado de muy alta eficacia y con un buen perfil de seguridad a medio plazo ha cambiado de forma radical el pronóstico de estos pacientes". Sobre la importancia de detectar la patología a tiempo, el doctor Salvador aclara que "en la actualidad se está estudiando cual es el mejor momento para empezar a aplicar los tratamientos como selumetinib, pues la impresión general es que para esos neurofibromas plexiformes de alto riesgo lo óptimo es empezar de forma más precoz posible, antes de que desarrollen síntomas que puedan ser irreversibles". Para garantizar el mayor beneficio posible de los tratamientos, resultan determinantes la detección precoz de los neurofibromas plexiformes sintomáticos y su manejo adecuado desde edad pediátrica en centros especializados. El Dr. Salvador, matiza que "ser atendidos en centros especializados es lo que más va a cambiar el pronóstico de estos pacientes. Vemos que cuando estos niños llegan tarde, el tratamiento es menos efectivo. Si las exploraciones y pruebas necesarias en dicho seguimiento no son llevadas a cabo por profesionales expertos en la enfermedad, la mayoría de las complicaciones se detectan de forma tardía y con el consiguiente, no solo retraso diagnóstico, sino también clara disminución de la efectividad de las terapias que podamos ofrecer después. Por este motivo es necesario que estos pacientes sean controlados en centros especializados".

Referencias:

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18. Ficha técnica Koselugo. Alexion Europe SAS. Abril de 2023.